Nature 系列回顾：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿病课题关键性成果年度回顾为我们呈现了在过去的 2018 年当中所得到的关键性成果，在这些文章当中，该课题的主要专家叙述了他们挑选的亦同 3-5 项关键性成果，概述了它们的临床引致影响，以及对当前和未来研究者的引致影响。

该年度回顾在线发表文章于风湿课题专制主义学报 Nature Reviews Rheumatology（引致影响因子 IF：15.661）上，小编将放您饱览风湿病课题前沿成果的精彩内容。

1-糖尿病症的预防措施和放射治疗

2018 年，糖尿病症心脏病的放射治疗得到了重大成果，经常出现了一种原先由外科医生促成的增高血液嘌呤的管理机构法则，并有确凿表明别嘌呤醇和不太可能比非布司他有着好处的心脾脏可靠度。

关键性成果：

以外科医生为促成的护理可以提高糖尿病症病患的治果，而且有着形同本效益 1

非布司他在糖尿病症和心脾脏病症病患当中应将审慎用到 2

IL-1β消除剂康纳单抑制可以预防措施糖尿病症心脏病而不改变血液嘌呤水平 3

糖尿病症的管理机构劝告

代号

推荐对此

1

公共卫生管理人员只需给予公共卫生特别个人信息，做好病患初等教育工作

公共卫生管理人员用到风湿病学会血液嘌呤劝告进行达标放射治疗，进而给予有效性的糖尿病症管理机构

克服病患对病症的论点，并向他们给予有关糖尿病症的；也理性质、因素、关联、后果和放射治疗解决方案的个人信息

2

评估糖尿病症的引致程度和癌症

糖尿病症的引致程度可以通过糖尿病症盆的长期存在或外科上的侵蚀来评估

对冠心病、牛奶尿病、慢性脾脏病症、心脾脏病症、糖尿病等共病应将进行筛查和须要放射治疗

3

设定血液嘌呤pH的目的

一般病患 6u2009mg/dl

糖尿病症盆糖尿病症、侵蚀性糖尿病症病患 5 mg/dl

4

开始降嘌呤放射治疗

根据长期存在的癌症并不需要增高嘌呤放射治疗和在在放射治疗的血糖

用到别嘌呤醇和作为一线放射治疗

非布司他放射治疗同时长期存在心脾脏病症的病患只需要审慎

保障病患对不太可能在开始增高嘌呤放射治疗之后经常性愈演愈烈的糖尿病症心脏病有预防措施措施，有预防措施糖尿病症心脏病的行动计划

5

经常出现异常血液嘌呤和滴定嘌呤放射治疗以达到目的

每月经常出现异常血液嘌呤，直到达到目的

经常性的随访病患不太可能更进一步坚持放射治疗

保障降嘌呤放射治疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核新陈代谢是 RA 潜在的蛋白质解读放射治疗间接地

长期以来细胞核新陈代谢一直是微生；也学的前沿，但在过去的十年当中，我们慢慢地认识到细胞核微生；也能量密度学在适度自体细胞核特性总体的特殊性。2018 年的必要研究者已经特别强调细胞核新陈代谢是类风湿病征的潜在放射治疗靶点。

如何通过新陈新陈代谢来调控炎症的呢？下面我们来看类风湿病征 (RA) 当中细胞核新陈代谢适度基质和自体细胞核的炎症过程，如下图所示。己牛奶腺苷 2 (Hexokinase 2, HK2) 可抑制 RA 关节形同纤维细胞核样滑膜细胞核的侵入性。通过羟化酶激素 GPR91 吸收的羟化酶抑制脂质的脾脏生形同，通过低氧抑制因子 1α(HIF1α) 适度脾脏表皮细胞因子 (VEGF) 生形同。单核巨噬细胞核当中灭活牛奶原合形同酶腺苷 3β(GSK3β) 引致牛奶酵解和氧化磷酸化减少，自由基生形同减少，真核微生；也膜电位减少，真核微生；也特别膜的形形同。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键性成果：

形同纤维细胞核样滑膜细胞核超牛奶酵解，解读大量己牛奶腺苷 2 (hexokinase 2, HK2)，可抑制其侵入性状；抑制 HK2 是一种原先放射治疗策略 1

通过羟化酶激素 GPR91 摄取的羟化酶抑制脂质的脾脏生形同性状，通过低氧抑制因子 1α可抑制脾脏表皮细胞因子分泌，引致迁移、侵入和脾脏萌发减少 2

在类风湿性病征和冠状动脉病症当中，牛奶原合形同酶腺苷 3β间接地可抑制依赖于上皮细胞到真核微生；也转运钙，巨噬细胞核的新陈代谢举办活动减少 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发必要当中微微生；也组的作用

种系统性红斑病变（SLE）是多肝脏自身自体病症的说明了，它是由体内防御间接地的以致于转化和对最大体的永生组形同部分的自体识别招致。在 2018 年，胃自体和候选病原的心理因素拓展形同为 SLE 复发必要当中最前沿的关键性成果。

关键性成果：

在病变易感小鼠和种系统性红斑病变 (SLE) 病患亚群当中，病原从上皮细胞转移到肝脏，不太可能转子抑制病毒特别蛋白质的解读和自身HIV的消除 1

对核牛奶体 Ro60 的类似大肠杆菌共栖互补；也进行自体启动，可使易感形态消除生理自身自体和病症特别的自身自体 2

与干燥syndrome病患相似，SLE 病患胃微微生；也社会性有限；相比较，这两组病患的口腔微微生；也组形同有很大差异 3

下面是不太可能招致 SLE 复发的病毒性微生；也必要示意图：在身心健康人群当中，胃屏障完好，由多种亚种组形同的胃微微生；也始终保持动态平衡状态。愈演愈烈明显的种系统性红斑病变 (SLE) 不太可能与胃微微生；也社会性有限和胃屏障受损有关，从而引致许多不同的微微生；也特别的自体心理因素。大肠杆菌转移到的水支气管和肝脏可引致苯基烃激素 (AhR) 种系统的激活、I 型抑制病毒 (IFN) 特别蛋白质的解读减少以及自身HIV的消除。一时期胃定植形形同 B 细胞核库，并且更进一步微微生；也群亚种的平衡和对关的自身自体复发成因的人类自身抑制原的大肠杆菌直向互补；也的敏感性。暴露于大肠杆菌直系互补；也可以引发自身HIV（例如核牛奶核亚基 Ro60）的消除。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻破天然 Wnt 消除剂来提高效率放射治疗

Wnt 路径导电间接地是目前用做肥胖的合形同新陈代谢制剂的目的。2018 年的研究者概述了更多关于可抑制掌控 Wnt 特别路径导电的个人信息，包括天然 Wnt 消除必要和原先合形同新陈代谢路径通路，可以用来面对当前放射治疗放来的再一。

关键性成果：

可抑制 Wnt 消除剂在骨当中的降至，这不太可能是抑制硬化亚基制剂的合形同新陈代谢作用的应用软件期因素，也不太可能是抑制 Dickkopf 特别亚基 1 制剂的有限功效的因素 1-2

Wnt1 路径通路不太可能是一种原先低密度脂亚基激素特别亚基 5 (LRP5) 单一的合形同新陈代谢间接地 3

以前并不认为囊状氧醇和-1-过氧是偶联因子，过去不太可能是抑制吸收放射治疗的靶点 4

针对经典之作 Wnt 路径导电的制剂放来的再一有很多：针对低密度脂亚基激素特别亚基 5 (LRP5) 可抑制的 Wnt 可抑制 (Wnt/LRP5 可抑制) 的抑制硬化剂放射治疗的初始血糖虽然是合形同新陈代谢的，但会引发天然 Wnt 消除剂的降至，并在在此之后大致相同血糖的放射治疗当中被高频率。随着间隔时间的推移，这种降至消除了放射治疗的合形同新陈代谢作用，引致「放射治疗应用软件」。2018 年确定了包含 Wnt 可抑制和囊状氧醇和-1-过氧路径间接地在内的合形同（或半合形同）路径间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 消除剂降至的限制尚不清楚。攻破 Wnt 消除剂降至的其他法则是抑制多种消除剂或引入无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-特异性 JAK 消除剂时代的到来

Janus 腺苷（JAK）消除剂（jakinibs）通过大量特异性蛋白质解读下游路径导电，可有效性放射治疗自身自体性病症和风湿性病症。过去已经开发设计出原先 JAK 消除剂，可以特异性消除形态 JAK 细胞核间接地，享有更窄特异性对光，但这些消除剂与现阶段消除剂相比如何？

关键性成果：

Filgotinib 是一种 JAK1 特异性消除剂，在银屑病病征的放射治疗当中很大，且没有意想不到的可靠度问题 1

非甾体类组胺有罪的强直性脊柱炎病患采用 Filgotinib 很大 2

2 个 III 期临床试验证明特异性 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的有效性性 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇