Nature 系列不定期：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

哮喘行业决定持续性令人满意获选总结为我们呈现了在现在的 2018 年中会所取得的决定持续性令人满意，在这些文章中会，该行业的主要专家描述了他们挑选的历年来 3-5 项决定持续性令人满意，概述了它们的临床制约，以及对当前和未来研究成果的制约。

该获选总结在线刊载于风湿行业权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（制约突变 IF：15.661）上，小编将带您领略哮喘行业前沿令人满意的精彩内容。

1-皮肤病的预防措施和治麻醉药

2018 年，皮肤病中风的治麻醉药取得了重大令人满意，经常出现了一种更进一步由外科医生主导的叛低血浆钙的行政法则，并有证据表明别嘌呤醇有可能比非布司他较强更好的心腹腔耐用持续性。

决定持续性令人满意：

以外科医生为主导的护理可以缓解皮肤病病症的治果，而且较强转成本效益 1

非布司他在皮肤病和心腹腔传染病病症中会应果断用作 2

IL-1β胺康纳单抗病毒可以预防措施皮肤病中风而不改变血浆钙水平 3

皮肤病的行政促请

S

推荐建议

1

卫生人员无需包括卫生系统持续性的资讯，做好病症教育工作

卫生人员用作哮喘学会血浆钙促请开展这两项治麻醉药，进而包括适当的皮肤病行政

解决病症对传染病的看法，并向他们包括有关皮肤病的持续性质、情况、关联、情况和治麻醉药方案的的资讯

2

分析报告皮肤病的严重影响程度和肾衰竭

皮肤病的严重影响程度可以通过皮肤病盆的存在或影像学上的侵蚀来分析报告

对高血压、砂糖尿病、慢持续性肾脏传染病、心腹腔传染病、肥胖等共病应开展筛查和适当治麻醉药

3

设定血浆钙浓度的目标

一般病症 6u2009mg/dl

皮肤病盆皮肤病、侵蚀持续性皮肤病病症 5 mg/dl

4

开始叛钙治麻醉药

根据存在的肾衰竭自由选择叛低钙治麻醉药和起始治麻醉药的药若无

用作别嘌呤醇作为一线治麻醉药

非布司他治麻醉药同时存在心腹腔传染病的病症无需要果断

保证病症对有可能在开始叛低钙治麻醉药期间长一段时间激起的皮肤病中风有持续持续性，有预防措施皮肤病中风的最终目标

5

风险分析报告血浆钙和滴定钙治麻醉药以达到目标

每月风险分析报告血浆钙，直到达到目标

长一段时间的随访病症有可能更进一步坚称治麻醉药

保证叛钙治麻醉药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注释：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-巨噬细胞激素是 RA 潜在的靶向治麻醉药除此以外

长期以来巨噬细胞激素一直是生若无体学的前沿，但在现在的十年中会，我们逐渐注意到巨噬细胞生若无体总能量学在适度特异性巨噬细胞机能特别的重要持续性。2018 年的前提研究成果不太可能强调巨噬细胞激素是类风湿哮喘的潜在治麻醉药机理。

如何通过新陈激素来介导黏膜的呢？下面我们来看类风湿哮喘 (RA) 中会巨噬细胞激素适度颗粒和特异性巨噬细胞的黏膜反复，如下上图所示。己砂糖还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 巨噬细胞内 RA 关节转成纤维巨噬细胞样滑膜巨噬细胞的蹂躏持续性。通过丙酸受体 GPR91 吸取的丙酸游离自体巨噬细胞的腹腔分解，通过低氧游离突变 1α(HIF1α) 适度腹腔自体神经细胞 (VEGF) 分解。组织胺巨噬细胞突变中会灭活砂糖原衍生若无体酶还原酶 3β(GSK3β) 激起生若无合成和氧化磷酸化叛低，活持续性氧分解叛低，叶绿体稳态叛低，叶绿体系统持续性膜的形转成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定持续性令人满意：

转成纤维巨噬细胞样滑膜巨噬细胞极限生若无合成，表示大量己砂糖还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，巨噬细胞内其蹂躏表观；阻碍 HK2 是一种更进一步治麻醉药策略 1

通过丙酸受体 GPR91 进食的丙酸游离自体巨噬细胞的腹腔分解表观，通过低氧游离突变 1α巨噬细胞内腹腔自体神经细胞分泌，激起迁移、蹂躏和腹腔萌发叛低 2

在类风湿持续性哮喘和冠状动脉传染病中会，砂糖原衍生若无体酶还原酶 3β除此以外巨噬细胞内依赖于内质网到叶绿体转运钙，巨噬细胞突变的激素文艺活动叛低 3

注释：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 中风前提中会微生若无体小组的起到

更进一步溶血持续性（SLE）是多心脏自身特异性传染病的体现，它是由肠道威慑除此以外的过度再生和对最基本的生命小分转成部分的特异性辨识引起。在 2018 年，胃特异性和候选菌株的机能障碍扩张转视为 SLE 中风前提中会最前沿的决定持续性令人满意。

决定持续性令人满意：

在狼疮易感动若无模型和更进一步溶血持续性 (SLE) 病症亚群中会，菌株从胃转移到胰脏，有可能特别设计巨噬细胞突变系统持续性受体质的表示和自身抗病毒体的消除 1

对核砂糖体 Ro60 的更早菌株共栖互补若无开展特异性启动，可使易感变异消除荷尔蒙自身特异性和传染病系统持续性的自身特异性 2

与干燥综合征病症相近，SLE 病症胃肠道多样持续性一般来说；远比，这两小组病症的口腔肠道小分转成有很大差异 3

下面是有可能引起 SLE 中风的病毒持续性生若无体前提示意上图：在身心健康人群中会，胃屏障遗存，由多种若无种小分转成的胃肠道处于动态平衡状态。激起明显的更进一步溶血持续性 (SLE) 有可能与胃肠道多样持续性一般来说和胃屏障受损有关，从而激起许多相异的肠道系统持续性的特异性机能障碍。菌株转移到引流淋巴结和胰脏可激起芳基烷烃受体 (AhR) 系统的激活、I 同型巨噬细胞突变 (IFN) 系统持续性受体质的表示叛低以及自身抗病毒体的消除。晚期胃定植形转成 B 巨噬细胞库，并且更进一步微生若无体群若无种的平衡和对涉及自身特异性中风机理的人类自身抗病毒原的菌株直向互补若无的敏感持续性。暴露于菌株直系互补若无可以激起自身抗病毒体（例如核砂糖核受体 Ro60）的消除。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注释：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻占天然 Wnt 胺来优化治麻醉药

Wnt 频磬导电除此以外是目前常用骨质质疏松症的衍生若无体激素麻醉药的目标。2018 年的研究成果阐释了更多关于内源持续性依靠 Wnt 系统持续性频磬导电的的资讯，包括天然 Wnt 诱导前提和更进一步衍生若无体激素频磬通道，可以用来克服当前治麻醉药造就的再一。

决定持续性令人满意：

内源持续性 Wnt 胺在骨质中会的调升，这有可能是抗病毒硬化受体麻醉药的衍生若无体激素起到的平台期情况，也有可能是抗病毒 Dickkopf 系统持续性受体 1 麻醉药的极少功效的情况 1-2

Wnt1 频磬通道有可能是一种更进一步特异性细胞受体系统持续性受体 5 (LRP5) 独立的衍生若无体激素除此以外 3

以前确信囊状氮醇-1-吡咯是偶联突变，直到现在有可能是抗病毒吸取治麻醉药的机理 4

针对经典 Wnt 频磬导电的麻醉药造就的再一有很多：针对特异性细胞受体系统持续性受体 5 (LRP5) 巨噬细胞内的 Wnt 频磬转导 (Wnt/LRP5 频磬转导) 的抗病毒硬化剂治麻醉药的初始药若无虽然是衍生若无体激素的，但会激起天然 Wnt 胺的调升，并在后续相同药若无的治麻醉药中会被放大。随着一段时间的流逝，这种调升诱导了治麻醉药的衍生若无体激素起到，激起「治麻醉药平台」。2018 年确定了包含 Wnt 频磬转导和囊状氮醇-1-吡咯频磬除此以外在内的衍生若无体（或半衍生若无体）频磬除此以外。这些除此以外是否受到天然 Wnt 胺调升的限制尚不似乎。攻占 Wnt 胺调升的其他法则是阻碍多种胺或转用无治麻醉药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注释：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-软持续性 JAK 胺时代的即将来临

Janus 还原酶（JAK）胺（jakinibs）通过大量巨噬细胞突变靶向下游频磬导电，可适当治麻醉药自身特异性持续性传染病和风湿持续性传染病。直到现在不太可能研发出更进一步 JAK 胺，可以软持续性诱导变异 JAK 巨噬细胞除此以外，拥有更窄巨噬细胞突变磬，但这些胺与现有药若无相比如何？

决定持续性令人满意：

Filgotinib 是一种 JAK1 软持续性胺，在银屑病哮喘的治麻醉药中会值得注意，且没有难以置信的耐用持续性问题 1

非甾体类抗病毒炎药无效的强直持续性脊柱炎病症采用 Filgotinib 值得注意 2

2 个 III 期临床试验显然软持续性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中会的适当持续性 3-4

注释：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇